Описание: Бурное развитие психо- и нейрофармакологии в последние 10-15 лет обусловлено несколькими факторами. Во-первых, разработка методов качественного и количественного анализа специфического связывания фармакологических лигандов в середине 1970-х годов материализовала понятие «рецептор» и открыла практически неограниченные перспективы для поиска и характеристики новых рецепторов.
Дальнейшее развитие молекулярной биологии и фармакологии, давшее возможность клонирования генов, контролирующих экспрессию рецепторных белков, идентифицировать системы вторичных и третичных внутриклеточных посредников, опосредующих эффекты активации рецепторов, позволило еще более приблизиться к осознанию многообразия и полифункциональности рецепторов.
Во-вторых, высокотехнологичные методы анализа избирательности взаимодействия химических веществ с биологическими субстратами привели к появлению большого количества биологически активных веществ, селективно связывающихся с определенными подтипами рецепторов.
В-третьих, по мере накопления данных о неоднородности анатомического распределения различных рецепторов появилась возможность фармакологического контроля активности конкретных областей и проекций мозга.
Пристальное внимание в последнее время привлекает нейромедиаторная система, использующая в качестве посредников возбуждающие аминокислоты, такие как глутамат и аспартат. В отечественной литературе по этой проблеме был опубликован ряд обобщающих работ (Дамбинова, 1989; Лапин, Рыжов, 1989; Петров и соавт., 1997; Раевский, 1989). Вместе с тем объем информации по фармакологии глутаматергической системы, растет настолько быстро, что необходимость нового анализа имеющихся данных и рассмотрения перспектив дальнейших исследований стала очевидной. Наиболее хорошо изучен подтип глутаматных рецепторов, который назван по имени одного из селективных агонистов, N-метил-о-аспартата (NMDA). В первой главе настоящей книги детально рассмотрен NMDA-рецепторный комплекс как потенциальная мишень действия лекарственных средств. Акцент сделан на классификации глутаматных рецепторов, строении и основных физиологических функциях NMDA-рецепторного комплекса, которые во многом определяют нейро-и психотропные свойства антагонистов NMDA-рецепторов.
Несмотря на значительный терапевтический потенциал антагонистов NMDA-рецепторов (глава 2; судорожные расстройства, ишемические поражения головного мозга, нейродегенеративные заболевания, хронические болевые синдромы и др.), существует ряд факторов, лимитирующих клиническое применение антагонистов NMDA-рецепторов (психотомиметический и аддиктивный эффекты, расстройства памяти, развитие толерантности).
Известно, что NMDA-рецепторный комплекс имеет сложную надмолекулярную структуру с несколькими связывающими участками, и у антагонистов, действующих на различные участки этого комплекса, побочные эффекты выражены неодинаково. Данные сравнительной фармакологии антагонистов NMDA-рецепторов свидетельствуют о том, что определенные подклассы антагонистов не только лишены большинства негативных эффектов, присущих типичным антагонистам NMDA-рецепторов (например фенциклидину), но и могут найти применение для лечения и профилактики подобных нарушений, вызываемых представителями других классов фармакологических средств (например наркотическими анальгетиками).
В главах 3-5 представлены сведения об участии глутаматергической системы в механизмах формирования лекарственной толерантности и зависимости. Хотя клинических данных еще недостаточно, экспериментальные работы, выполненные на животных, убедительно свидетельствуют, что антагонисты глутаматных рецепторов угнетают развитие толерантности и сенситизации к различным психоактивным веществам, а также блокируют проявления лекарственного абстинентного синдрома и способны предотвращать рецидивирование наркоманий.
Несмотря на присутствие глутаматных рецепторов в больших количествах практически во всех областях мозга, применение антагонистов этих рецепторов может оказывать достаточно специфическое избирательное воздействие. Полученные нами экспериментальные данные позволили предположить наличие нескольких психофизиологических механизмов, которые, с одной стороны, подтверждают возможность получения положительного клинического эффекта от применения антагонистов NMDA-рецепторов (например концепция «внутрилекарственного обусловливания», модифицированная теория обучения типа «стимул-реакция»), а с другой, являются поводом для пересмотра подходов к разработке лекарственных средств на основе веществ, блокирующих глутаматергическую передачу.
Настоящая работа предназначена как для исследователей, работающих в области экспериментальной нейро- и психофармакологии, так и для клиницистов, которым представленные данные могут служить отправной точкой для планирования клинических испытаний и поиска новых направлений применения антагонистов глутамат-ных рецепторов.
Отметим, что антагонисты глутаматных рецепторов не получили еще широкого клинического применения, разрешены лишь несколько препаратов (мемантин, декстрометорфан). Возможно это обусловлено отсутствием единой общепринятой концепции, которая определяла бы цели и задачи поиска и применения антагонистов глутаматных рецепторов. Результаты клинических испытаний последних 3-4 лет показали, что дальнейшее продвижение антагонистов глутаматных рецепторов в медицинскую практику определяется тем, насколько быстрым и успешным будет создание подобной концепции. Авторы попытались систематизировать имеющиеся данные и сформировать цельное представление о психофармакологическом профиле последствий блокады глутаматергической передачи.
Эксперименты, результаты которых представлены в книге, выполнены в отделе психофармакологии Института фармакологии им. А В. Вальдмана Санкт-Петербургского государственного медицинского университета им. акад. И. П. Павлова в рамках ГНТП России «Национальные приоритеты в медицине и здравоохранении», отраслевых научно-исследовательских программ Минздрава РФ № 621 «Изыскание и изучение средств фармакотерапии наркотоксикоманий и алкоголизма в ряду веществ, влияющих на ионные каналы и нейрональные рецепторы» и № 739 «Разработка и изучение методов лекарственного и немедикаментозного лечения болевых синдромов в эксперименте и клинике», грантов от Национальных институтов здоровья США (DA-01442, NIDA INVEST Fellowship № 3096, FIRCA №R03TW00714, контракт №N01MH30003), Голландской организации в поддержку научных исследований (NWO-07-13-087), а также при поддержке фармацевтических компаний «Новартис» («Сандоз» Швейцария), «Синтелабо» (Франция), «Мерц+Ко.» (Германия), «КоСенсис» (США), «Пфайзер» (США).
Содержание книги
«Нейропсихофармакология антагонистов NMDA-рецепторов
»
»
NMDA-рецепторный комплекс как потенциальная мишеньдействия лекарственных средств
Классификация глутаматных рецепторов
Строение NMDA-рецепторного комплекса
[*]Субъединицы NMDA-рецепторов
[*]Основные связывающие (распознающие) участки NMDA-рецепторного комплекса
[*]Трансмембранный ионный канал, ассоциированный с NMDA-рецепторным комплексом
Основные физиологические функции NMDA-рецепторного комплекса
[*]Регуляция нейрональной возбудимости и клеточная смерть
[*]Статическая пластичность
Распределение NMDA-рецепторов в ЦНС
Системы вторичных посредников
[*]Кальций
[*]Протеинкиназы
[*]Арахидоновая кислота
[*]Оксид азота (NO)
Эндогенные лиганды
Возможные причины патологической активности NMDA-рецепторного комплекса
Классификация антагонистов NMDA-рецепторов
[*]Конкурентные антагонисты NMDA-рецепторов
[*]Блокаторы канала, ассоциированного с NMDA-рецептором
[*]Антагонисты стрихнин-нечувствительного глицинового рецептора
[*]Антагонисты полиаминового рецептора
Нейро- и психотропные свойства антагонистов NMDA-рецепторов
Судорожные расстройства
Ишемий головного мозга
Нейродегенеративные заболевания
[*]Болезнь Паркинсона
[*]Хорея Гентингтона
[*]Боковой амиотрофический склероз
[*]Болезнь Альцгеймера и расстройства памяти и обучения
Антидепрессантная активность
Анксиолитические свойства
Боль и хронические болевые синдромы
[*]NMDA-рецепторы и физиологические механизмы болевой чувствительности
Анальгетическая активность антагонистов NMDA-рецепторов
Острая (фазная) боль
[*]Хроническая (тоническая) боль
[*]Анальгетическая активность комбинации антагонистов NMDA-рецепторов и опиатных анальгетиков
Факторы, ограничивающие клиническое применение антагонистов NMDA-рецепторов
[*]Психотомиметический и аддиктивный потенциал
[*]Первично-подкрепляющие свойства
[*]Дискриминативные стимульные свойства
[*]Реакция электрической самостимуляции мозга
[*]Условнорефлекторная реакция предпочтения места
[*]Возможные пути ослабления психотомиметического и аддиктивного потенциала антагонистов NMDA-рецепторов
[*]Расстройства внимания и сенсомоторный дефицит
[*]Развитие толерантности
[*]Нейротоксическое действие
Лекарственная толерантность и NMDA-рецепторы
Опиатная толерантность
Механизмы опиатной толерантности
[*]Клеточные механизмы фармакодинамической толерантности
[*]Условнорефлекторная (ассоциативная) толерантность
[*]NMDA-рецепторные механизмы опиатной толерантности
[*]Толерантность к опиатной анальгезии
Толерантность к эффектам фентанила и других опиатных агонистов
[*]Толерантность, вызванная нефармакологической стимуляцией
[*]Ассоциативная толерантность
[*]Экспрессия толерантности
[*]Острая толерантность
[*]Отсроченное введение антагонистов NMDA-рецепторов
[*]Толерантность к другим эффектам опиатов
Толерантность к эффектам других психоактивных веществ
Теоретическое обоснование эффектов антагонистов NMDA-рецепторов
[*]Внутриклеточные механизмы адаптации
[*]Системная теория боли
[*]Концепция «внутрилекарственного обусловливания»
NMDA-рецепторные механизмы лекарственной зависимости
Нейрональные механизмы формирования зависимости
Роль ассоциативных (условнорефлекторных) факторов в формировании лекарственной зависимости
Влияние антагонистов NMDA-рецепторов на формирование опиатной зависимости
Влияние антагонистов NMDA-рецепторов на лекарственный абстинентный синдром
[*]Опиатнаязависимость
[*]Субъективный компонент опиатного абстинентного синдрома
[*]Сенситизация к опиатным антагонистам
[*]Зависимость от других нейроактивных веществ
Обоснование применения антагонистов NMDA-рецепторов для лечения лекарственной зависимости
Подкрепляющие свойства наркотиков и NMDA-рецепторы
Мозговая система «награды»
Первично-подкрепляющие свойства наркотиков
Реакция внутривенного самовведения
[*]Реакция электрической самостимуляции мозга
Вторично-подкрепляющие свойства наркотиков
[*]Реакция условнорефлекторного предпочтения места
[*]Реакция электрической самостимуляции мозга
[*]Условнорефлекторное восстановление угашенной реакции внутривенного самовведения
[*]Условнорефлекторная локомоторная активность
Сенситизация (обратная толерантность)
Теоретическое обоснование влияния антагонистов NMDA-рецепторов на подкрепляющие свойства наркотиков
Стриарные механизмы памяти и обучения: поиск универсального механизма подкрепления на поведенческом уровне
Принцип образования связи «стимул-реакция»
Гностические модули в стриатуме
Долговременные изменения в глутаматергических синапсах стриатума
Гностические модули и феномен «перепрограммирования» стриарных проекций
Взаимодействие дофамина и глутамата
Лимбико-моторная интеграция и проблема частного и целого
Ожидание «награды» и «запускающий механизм»
«Запускающий механизм»: дофамин или глутамат?
Регуляция «запускающего механизма»
Альтернативное подкрепление и адъюнктивное поведение
Новизна стимулов
Основные поведенческие феномены в свете предлагаемой модели
[*]Угашение
[*]Латентное торможение
[*]Рефлекс на запаздывание
[*]Внешнее (латеральное) торможение
[*]Избирательность образования связей «стимул-реакция»
Классификация глутаматных рецепторов
Строение NMDA-рецепторного комплекса
[*]Субъединицы NMDA-рецепторов
[*]Основные связывающие (распознающие) участки NMDA-рецепторного комплекса
[*]Трансмембранный ионный канал, ассоциированный с NMDA-рецепторным комплексом
Основные физиологические функции NMDA-рецепторного комплекса
[*]Регуляция нейрональной возбудимости и клеточная смерть
[*]Статическая пластичность
Распределение NMDA-рецепторов в ЦНС
Системы вторичных посредников
[*]Кальций
[*]Протеинкиназы
[*]Арахидоновая кислота
[*]Оксид азота (NO)
Эндогенные лиганды
Возможные причины патологической активности NMDA-рецепторного комплекса
Классификация антагонистов NMDA-рецепторов
[*]Конкурентные антагонисты NMDA-рецепторов
[*]Блокаторы канала, ассоциированного с NMDA-рецептором
[*]Антагонисты стрихнин-нечувствительного глицинового рецептора
[*]Антагонисты полиаминового рецептора
Нейро- и психотропные свойства антагонистов NMDA-рецепторов
Судорожные расстройства
Ишемий головного мозга
Нейродегенеративные заболевания
[*]Болезнь Паркинсона
[*]Хорея Гентингтона
[*]Боковой амиотрофический склероз
[*]Болезнь Альцгеймера и расстройства памяти и обучения
Антидепрессантная активность
Анксиолитические свойства
Боль и хронические болевые синдромы
[*]NMDA-рецепторы и физиологические механизмы болевой чувствительности
Анальгетическая активность антагонистов NMDA-рецепторов
Острая (фазная) боль
[*]Хроническая (тоническая) боль
[*]Анальгетическая активность комбинации антагонистов NMDA-рецепторов и опиатных анальгетиков
Факторы, ограничивающие клиническое применение антагонистов NMDA-рецепторов
[*]Психотомиметический и аддиктивный потенциал
[*]Первично-подкрепляющие свойства
[*]Дискриминативные стимульные свойства
[*]Реакция электрической самостимуляции мозга
[*]Условнорефлекторная реакция предпочтения места
[*]Возможные пути ослабления психотомиметического и аддиктивного потенциала антагонистов NMDA-рецепторов
[*]Расстройства внимания и сенсомоторный дефицит
[*]Развитие толерантности
[*]Нейротоксическое действие
Лекарственная толерантность и NMDA-рецепторы
Опиатная толерантность
Механизмы опиатной толерантности
[*]Клеточные механизмы фармакодинамической толерантности
[*]Условнорефлекторная (ассоциативная) толерантность
[*]NMDA-рецепторные механизмы опиатной толерантности
[*]Толерантность к опиатной анальгезии
Толерантность к эффектам фентанила и других опиатных агонистов
[*]Толерантность, вызванная нефармакологической стимуляцией
[*]Ассоциативная толерантность
[*]Экспрессия толерантности
[*]Острая толерантность
[*]Отсроченное введение антагонистов NMDA-рецепторов
[*]Толерантность к другим эффектам опиатов
Толерантность к эффектам других психоактивных веществ
Теоретическое обоснование эффектов антагонистов NMDA-рецепторов
[*]Внутриклеточные механизмы адаптации
[*]Системная теория боли
[*]Концепция «внутрилекарственного обусловливания»
NMDA-рецепторные механизмы лекарственной зависимости
Нейрональные механизмы формирования зависимости
Роль ассоциативных (условнорефлекторных) факторов в формировании лекарственной зависимости
Влияние антагонистов NMDA-рецепторов на формирование опиатной зависимости
Влияние антагонистов NMDA-рецепторов на лекарственный абстинентный синдром
[*]Опиатнаязависимость
[*]Субъективный компонент опиатного абстинентного синдрома
[*]Сенситизация к опиатным антагонистам
[*]Зависимость от других нейроактивных веществ
Обоснование применения антагонистов NMDA-рецепторов для лечения лекарственной зависимости
Подкрепляющие свойства наркотиков и NMDA-рецепторы
Мозговая система «награды»
Первично-подкрепляющие свойства наркотиков
Реакция внутривенного самовведения
[*]Реакция электрической самостимуляции мозга
Вторично-подкрепляющие свойства наркотиков
[*]Реакция условнорефлекторного предпочтения места
[*]Реакция электрической самостимуляции мозга
[*]Условнорефлекторное восстановление угашенной реакции внутривенного самовведения
[*]Условнорефлекторная локомоторная активность
Сенситизация (обратная толерантность)
Теоретическое обоснование влияния антагонистов NMDA-рецепторов на подкрепляющие свойства наркотиков
Стриарные механизмы памяти и обучения: поиск универсального механизма подкрепления на поведенческом уровне
Принцип образования связи «стимул-реакция»
Гностические модули в стриатуме
Долговременные изменения в глутаматергических синапсах стриатума
Гностические модули и феномен «перепрограммирования» стриарных проекций
Взаимодействие дофамина и глутамата
Лимбико-моторная интеграция и проблема частного и целого
Ожидание «награды» и «запускающий механизм»
«Запускающий механизм»: дофамин или глутамат?
Регуляция «запускающего механизма»
Альтернативное подкрепление и адъюнктивное поведение
Новизна стимулов
Основные поведенческие феномены в свете предлагаемой модели
[*]Угашение
[*]Латентное торможение
[*]Рефлекс на запаздывание
[*]Внешнее (латеральное) торможение
[*]Избирательность образования связей «стимул-реакция»
Регуляция активности гностических модулей
Идеальная экспериментальная модель для анализа вклада глутаматергической системы в формирование аддиктивного поведения
Заключение
Терапевтическая безопасность
Формирование и экспрессия патологических процессов
Продолжительная низкоуровневая стимуляция NMDA-рецепторов
Универсальные механизмы, обосновывающие клиническое применение антагонистов NMDA-рецепторов
Стратегические и тактические принципы поиска клинически эффективных антагонистов NMDA-рецепторов
http://www.booksmed.com/farmakologiya/1546-nejropsixofarmakologiya-antagonistov-nmda-receptrov-bespalov.html
Идеальная экспериментальная модель для анализа вклада глутаматергической системы в формирование аддиктивного поведения
Заключение
Терапевтическая безопасность
Формирование и экспрессия патологических процессов
Продолжительная низкоуровневая стимуляция NMDA-рецепторов
Универсальные механизмы, обосновывающие клиническое применение антагонистов NMDA-рецепторов
Стратегические и тактические принципы поиска клинически эффективных антагонистов NMDA-рецепторов
Супраспинальные механизмы болевой чувствительности
