Седативные лекарственные средства
Седативным, успокаивающим действием на центральную нервную систему обладают различные вещества. Различают седативные препараты с преимущественно психотропным действием (нейролептики, транквилизаторы) и седативные лекарственные средства с преимущественно органотропным действием (бромиды, препараты валерианы, хлоралгидрат, барбитураты в малых дозах). Причем нейролептики оказывают сильный психоседативный эффект и применяются, главным образом, при психозах; транквилизаторы — умеренное и легкое психоседативное действие, используются в основном при неврозах, с проявлениями психического напряжения и страха. Бромиды, валериана и барбитураты оказывают легкое седативное действие и эффективны при астеноневротических реакциях и нарушении сна.

Барбитураты
Действие барбитуратов противоположно действию амфетаминов: они подавляют центральную нервную систему. В малых дозах они действуют как транквилизаторы, а в больших они снотворные. Сон с барбитуратами - ненормальный сон, т.к. они подавляют все виды нормальной активности во время сна. продолжительный прием снотворных ведет к полному психологическому сдвигу, т.к. у разума не остается пути реализовать себя. Барбитураты вызывают склонность к суициду. И здесь, как всегда с наркотиками, нужно знать, что делаешь.
"Потребитель барбитуратов производит отталкивающее впечатление. У него отсутствует координация, он шатается и падает со стульев в баре, засыпает в середине беседы, пища вываливается у него изо рта. Он застенчив, ворчлив и глуп."

Вильям Бароуз, "Naked Lunch"

Виды барбитуратов

* Люминал: смертельная доза 800-1000 мг. Люминал- сильный барбитурат продолжительного действия. Обычно он продается в виде красных (16 мг), белых (32 мг) или зеленых (100 мг) таблеток с бороздками.
* Амутал: это тоже сильный барбитурат про-должительного действия. Смертельная доза 100- 250 мг. Продается в виде светло-зеленых (15 мг), розовых (100 мг) таблеток или капсул в оболочке с надписью "Lilly ".
* Амутал натрия: очень похож на амутал, но продается в светло-голубых капсулах с темно-голубой полосой, разделяющей верхнюю и нижнюю части. См. дозировку выше.
* Бутизол натрия: бутизол продается в виде зеленых, оранжевых, розовых и голубых таблеток, на которых написано "McNeil". Смертельная доза 150 мг.
* Нембутал: сильный барбитурат седативного и гипнотического действия. Смертельная доза нембутала или "желтый жакет" - около 200 мг. Он, как и все барбитураты, чрезвычайно опасен, если его принимает человек инфицированный или ослабленный. Нембутал продается в желтых капсулах по 30 мг с надписью "а" на донышке, в капсулах по 50 мг, желтых с белым дном и буквой "а" па нем, и в капсулах по 100 мг, желтых с надписью "Abbott".
* Секонал: наверное, секонал - один из самых популярных барбитуратов на черном рынке, поскольку он известен докторам очень широко. Он известен под названиями "Красный дьявол", "Красные птички", "Румяна" из-за цвета капсул. Он продается в красных капсулах по 32 мг, смертельная доза около 150 мг. * Либриум: либриум - слабый транквилизатор, обычно рекомендуемая доза составляет 5-15 мг 3-4 раза в день. Этот депрессант получить легче всего, т.к. врачи прописывают его при бессоннице и неврозах. Он продается в зеленых и желтых капсулах с надписью "Roche-5", или в коричневых и зеленых капсулах по 10 мг каждая с надписью "Roche-IO", или в белых и зеленых капсулах по 25 мг с надписью "Roche-25".
* Валиум: это тоже легкий транквилизатор, рекомендуемая доза которого составляет 5-10 мг за 2-3 раза в день. Он продается в белых капсулах по 2 мг и в желтых таблетках по 5 мг с надписью "Roche".
* Теразин: это очень сильный наркотик. Он считается сильнейшим транквилизатором и его следует применять особенно осторожно. Теразин дают в таких адских заведениях как "Бельвью", чтобы успокаивать буйных пациентов. Обычная доза - около 25 мг. Его можно применять, если кислота не дает хорошего результата. Однако, как я уже говорил, теразин слишком успокаивает вас, но не заботится о том, чтобы вас разбудить. Я бы не рекомендовал пользоваться им.
*Аминазин (Aminazinum). Синонимы: Chlorpromazine, Megaphen. Hейролептик с выраженным седативным, а также противорвотным, гипотермическим, гипотензивным, антигистаминным действием. Применяют при психических заболеваниях, сопровождающихся психосоторным возбуждением. Внутрь после еды по 0,025-0,05 г. 1-3 раза в день (до 0,6 г/сут); в/м 1-5 мг. 2,5% раствора; при остром психическом возбуждении в/в 2-3 мл. 40% раствора глюкозы. Высшая разовая доза внутрь 0,3 г, суточная 1,5 г; в/м разовая 0,15 г, суточная 0,6 г; в/в разовая 0,1 г, суточная 0,25 г. При применении возможны гипотензия (вплоть до коллапса), экстрапирамидные нарушения, аллергические реакции, дистептические явления, гепатит. Противопоказан при заболеваниях печени и почек, нарушениях функции желудка, сердечно-сосудистой декомпенсации, при выраженной гипотомии.

Нейролептики
В настоящее время в группу нейролептиков объединено около 500 препаратов. К ним относятся производные фенотиазина (с простой алифатической связью — аминазин, тизерцин, пропазин; с пиперидиновым ядром — неулептил, тиоридазин; с пиперазиновым ядром — трифазин, этаперазин, френолон, мажептил), производные тиоксантена (хлорпротиксен), бутирофенона (галоперидол, трифлуперидол, дроперидол), раувольфии (резерпин), индола (карбидин), бензепина (клозапин), бензамида (сульпирид).

Механизм действия нейролептиков связан, по-видимому, с блокадой допаминергических рецепторов лимбической системы. Обладая допамино-, адрено- и серотонинблокирующим действием, нейролептики препятствуют передаче нервных импульсов из лобных долей на нижележащие структуры головного мозга. Нейролептики способны оказывать противорвотное действие, угнетать центр терморегуляции, подавлять активирующее воздействие ретикулярной формации на спинальные рефлексы. Они оказывают мощное антипсихотическое действие, способствуя возникновению состояния психомоторного безразличия, вызывают дисфункцию экстрапирамидной системы, уменьшая или увеличивая гиперкинезы и другие экстрапирамидные нарушения, влияют на гипоталамо-гипофизарную регуляцию эндокринной системы с развитием ожирения, аменореи, задержки жидкости и т.д.

Нейролептики применяют при многих нервно-психических и соматических заболеваниях: острых психозах, различных видах шизофрении, белой горячке и других психических расстройствах.

Наиболее известным представителем фенотиазинов является хлорпромазин (аминазин, ларгактил), который блокирует рецепторы допамина в гипоталамусе и ретикулярной формации, контролирует чрезмерную моторную и психическую активность. Здоровые люди после приема препарата часто испытывают сонливость, апатию, более спокойно относятся к болевым ощущениям. В умеренных дозах препарат контролирует мышечный спазм. Хлорпромазин может вызывать артериальную гипотонию в результате вазодилатации. Он потенцирует действие анальгетиков, снотворных, алкоголя, обладает также слабым атропиноподобным, антигистаминным, ганглиоблокирующим и хининоподобным действием.
Хлорпромазин хорошо всасывается при приеме внутрь. Однако терапевтический эффект при психозах наступает не сразу и может продолжаться в течение нескольких месяцев после прекращения приема препарата.

Препарат используется при психозах; для потенцирования действия анальгетиков; при выраженной икоте; упорном кожном зуде. Показанием к применению является также психомоторное возбуждение, тревога, страх.

Хлорпромазин выпускают в ампулах, капсулах, драже, каплях, свечах. При выраженном психомоторном возбуждении препарат назначают внутримышечно 2,5%-1,0–2,0 мл.

Дозировка хлорпромазина широко варьируется. Начинают лечение с назначения 25 мг препарата внутрь каждые 6 ч; можно вводить его также внутримышечно. Повышают дозы постепенно.
Другие фенотиазины сохраняют основные свойства хлорпромазина, иногда с менее выраженными побочными реакциями.

Флуфеназин (модитен) применяют при тяжелой шизофрении. Начиная с дозы 1–2 мг/сут, постепенно ее повышают до 10–30 мг/сут. Флуфеназин представляет интерес в связи с наличием пролонгированных форм в виде депо-препаратов (флуфеназин энатан, модитен-депо), применение которых облегчило лечение больных в амбулаторных условиях (препараты вводятся 1 раз в 2 нед).

Тиоридазин (меллерил) применяют при острой и хронической шизофрении, психомоторном возбуждении, маниакальных психозах в дозах от 50 до 600 мг/сут. Обладает выраженными атропиноподобными свойствами. В большой дозе может вызвать повреждение сетчатки.

Тиоридазин подвергается в печени S-окислению и N-деметилированию с образованием фармакологически активных метаболитов. При многократном приеме препарата у пожилых больных обнаруживаются более высокие концентрации его в плазме крови, чем у молодых.

Метофеназат (френолон) по основным фармакологическим свойствам близок к аминазину, но отличается от него менее выраженным седативным эффектом и небольшим стимулирующим действием (не вызывает сонливости, адинамии). Выпускают его в таблетках по 5 мг, назначают в первые сутки 0,005–0,01 г, постепенно можно увеличить дозу.

Алимемазин (терален) — близок к дипразину и аминазину. Обладает выраженным антигистаминным и седативным действием, умеренной антипсихотической активностью. Показан как успокаивающее, противотревожное средство при психосоматических заболеваниях, сопровождающихся тревожным состоянием, беспокойством, бессонницей, навязчивостью, страхами, а также при аллергических заболеваниях. Терален обладает противорвотным и противокашлевым действием. Назначают по 5–15 мг (до 25 мг) в сутки за 3–4 приема. Терален переносится хорошо. Иногда отмечаются экстрапирамидные нарушения (тремор), вялость, адинамия, гипотермия. Редко — агранулоцитоз, паркинсонизм. Противопоказан при тяжелых заболеваниях печени и почек.

Перициазин (неулептил) уступает аминазину по антипсихотическому действию, обладает сильной холинолитической активностью, выражено противорвотное действие. Показан при психопатии, отсутствии контакта, уменьшает агрессивность. Не вызывает вялости, заторможенности. Назначают внутрь (после еды) 20–30 мг в день. После получения стойкого эффекта дозу препарата постепенно уменьшают, подбирая индивидуальную поддерживающую дозу. Возможны аллергические и экстрапирамидные нарушения.

Этаперазин по антипсихотическому действию превосходит аминазин и применяется при психозах, резистентных к аминазину. Обладает выраженным противорвотным свойством и предотвращает икоту. Дозы постепенно повышают от 4–10 мг/сут до 30–80 мг/сут, в резистетных случаях она может достигать 250–300 мг/сут.

Хлорпротиксен (труксал) не оказывает каталептического действия и обладает седативным и снотворным свойством. Он используется при неврозах и психопатоподобных расстройствах. Дозы препарата варьируют от 25 до 400 мг/сут.

Клозапин (лепонекс) оказывает антипсихотическое и седативное действие, не вызывает острых дискинезий, паркинсонизма. Начинают лечение с 25–100 мг препарата в сутки, повышая дозу постепенно.

Сульпирид (эглонил, догматил) по химическому строению близок к метоклопрамиду, относится к селективным антагонистам допаминовых рецепторов. Препарат применяют в сочетании с другими нейролептиками и антидепрессантами при галлюцинаторно-бредовых аффективных депрессивных состояниях, а также при психозах с вялостью, заторможенностью, анергией. Хорошо зарекомендовал себя в лечении язвенной болезни, мигрени, нарушении поведения у детей. Доза сульпирида 100–300 мг/сут, а у детей 5 мг/кг в сутки.

Галоперидол и другие бутирофеноны применяют обычно при психозах, сопровождающихся возбуждением (маниакальный психоз, острый бред). При содержании галоперидола в таблетке 1,5 мг, а в 10 каплях раствора — 1 мг его назначают как успокаивающее (0,5 мг/сут) и противорвотное (1,5–2 мг/сут) средство. При шизофрении и маниакальных состояниях доза может быть увеличена до 30–50 мг/сут.

Дроперидол широко используется в кардиологической практике для так называемой нейтролептанальгезии при лечении болевого синдрома у больных инфарктом миокарда (см. раздел "Острая сердечная недостаточность").

Пимозид (орап) оказывает длительное равномерное действие в виде антипсихотической активности со стимулирующим свойством. Выпускают в таблетках по 1 и 4 мг. Назначают 1 раз в сутки по 2 мг.

Карбидин (производное индола) — отечественный препарат с антипсихотическим действием. Назначают внутрь или внутримышечно, начиная с 12,5 мг и доводят до 75–150 мг в сутки.

Побочные действия нейтролептиков проявляются в виде дистонии (окуломоторный криз, дистония конечностей), акатазии (вторичный экстрапирамидный эффект), лекарственного паркинсонизма, медленной дискинезии, депрессии и сонливости. Фенотиазины могут вызывать нарушения атриовентрикулярной и внутрижелудочковой проводимости, подавление дыхательного центра. Некоторые препараты этой группы гепатотоксичны, угнетают моторную функцию желудка и кишечника, секрецию поджелудочной железы, вызывают дисфункцию сфинктеров мочевого пузыря. Фенотиазины и тиоксантены проникают через плаценту и накапливаются в значительных количествах в тканях плода.

Фармакокинетика нейролептиков
Всасывание. Несмотря на высокую липофильность большинства соединений, многие препараты всасываются из желудочно-кишечного тракта неравномерно и непредсказуемо даже при использовании жидких лекарственных форм. Возможно, это связано с наличием у многих из них антихолинергического действия, вызывающего снижение моторики желудка и кишечника и уменьшение степени абсорбции препаратов. Их биодоступность при приеме внутрь колеблется от 30 до 60%. Введение в мышцу повышает биодоступность препаратов в 4–10 раз, скорость их поступления в системный кровоток также повышается. Так, при внутримышечном введении хлорпромазин (аминазин) появляется в крови уже через 15–30 минут. Значительно медленнее из мышечной ткани всасываются препараты пролонгированного действия. Вместе с тем, внутримышечное введение не избавляет препараты от неравномерности всасывания, что, возможно, связано с местной преципитацией препаратов и/или с их воздействием на сосуды мышц.

Связь с белками и распределение. Нейролептики способны легко проникать в другие органы и ткани, так как обладают выраженной липофильностью. Препараты проявляют высокое сродство к белкам плазмы, а также к мембранам других тканей. Благодаря этому свойству препараты накапливаются в тканях мозга, легких и других хорошо перфузируемых органах.

Объем распределения большинства нейролептиков очень высок и составляет от 13 до 30 л/кг. Это означает, что препараты накапливаются в тканях и органах в концентрациях значительно более высоких, чем в плазме крови. Так, содержание хлорпромазина (аминазин) в мозге в 4–5 раз выше, чем в плазме, галоперидола — в 10 раз, а клозапина (лепонекс) — в 12–50 раз превышает его концентрацию в плазме крови.
Нейролептики легко проникают через плацентарный барьер и в высоких дозах могут вызывать экстрапирамидные расстройства у новорожденных.

Предполагают, что возраст оказывает определенное влияние на распределение препаратов в организме. Так, у молодых терапевтический эффект достигается меньшими дозами, чем у пожилых больных.

У одних нейролептиков определяется слабая зависимость между концентрацией в плазме и суточной дозой (хлорпромазин), для других характерна линейная корреляция между этими показателями (галоперидол, клозапин). Независимо от того, о каких препаратах идет речь, их концентрации в плазме разных людей могут существенно различаться при одной и той же дозе. Это зависит от многочисленных факторов, определяющих скорость метаболизма и объем распределения препаратов — возраста, курения, пола, массы тела и пр.

Связь концентрации нейролептиков в крови с их терапевтическим эффектом еще более сложна. Между ними нет прямой зависимости. По-видимому, антипсихотическое действие обусловлено какой-то медленно развивающейся адаптивной реакцией, требующей для своей реализации от нескольких дней до нескольких недель, а не простой дозозависимой блокадой допаминовых рецепторов, которая проявляется в течение нескольких часов после приема уже первой дозы (например, повышение уровня пролактина в крови, развитие экстрапирамидных расстройств, опережающих антипсихотическое действие нейролептиков). Коррелятивная зависимость обнаружена только между максимальным содержанием препаратов в плазме крови и их периферическими эффектами (блокадой периферических адренергических и холинергических рецепторов (пульс, размер зрачков, секреция слюны, ортостатическая гипотензия и др.), которые характерны для многих нейролептических средств.

Метаболизм. Нейролептики подвергаются активной биотрансформации, которая происходит не только в печени, но и в легких, мозге, почках и кишечнике. Именно кишечным метаболизмом объясняется низкая биодоступность многих нейролептиков. Пресистемный метаболизм в кишечнике усиливается холинолитическим эффектом нейролептиков, что еще больше снижает их биодоступность.

Метаболизм нейролептиков связан со сложными биохимическими процессами, такими как окисление, деметилирование, гидроксилирование, конъюгация с глюкуроновой кислотой и дегалогенизированием, в процессе чего образуются многочисленные активные и неактивные метаболиты. Так, хлорпромазин (аминазин) потенциально может образовывать до 168 метаболитов, 70 из которых были обнаружены у человека, но только 10–12 определяются в организме в значительных количествах. Среди его активных метаболитов нор2-хлорпромазин, обладающий седативными свойствами и проникающий в мозг, и 7-гидроксихлорпромазин, возможно, являющийся даже более активным антипсихотическим средством, чем сам хлорпромазин.

Тиоридазин (меллерил, сонапакс) также образует много активных и неактивных метаболитов. Есть основания считать, что одному из них — мезоридазину — принадлежит основная нейролептическая активность.

Все метаболиты галоперидола в отличие от других нейролептиков неактивны, кроме одного, который в процессе своего метаболизма может вновь превращаться в галоперидол. Интересно, что метаболизм галоперидола подчиняется циркадному ритму: он замедляется во время сна и активизируется днем.

Период полувыведения большинства классических нейролептиков составляет в среднем 20–40 ч. Т1/2 галоперидола имеет свойство удлиняться с 18 ч при однократном приеме до 70 ч и более при регулярном лечении. Пролонгированные формы нейролептиков, представляющие собой, как правило, деконоаты, пальмитаты или энантаты обычных препаратов и назначающиеся парентерально, имеют еще более длительные периоды полувыведения — порядка 4–20 дней, что связано с замедленным всасыванием и элиминацией этих соединений. Так, если Т1/2 флуфеназина гидрохлорида составляет около 20 ч, Т1/2 его депо-формы энантата равен 2–3 дням, а депо-формы деконоата увеличивается до 18–21 дня. Соответственно этому удлиняется и продолжительность нейролептического действия пролонгированных форм. Она колеблется от 1,5 до 4 недель для разных препаратов.

Терапевтический эффект одной дозы большинства нейролептиков (непролонгированных форм) продолжается по меньшей мере 24 ч. Это дает возможность назначать препараты 1 раз в день.

Повышение дозы нейролептика вызывает усиление клинического эффекта, что характеризуется установлением равновесного состояния на новом, более высоком уровне концентрации препарата в крови и тканях.. Продолжительность этого процесса равна приблизительно 4–5 периодам полувыведения конкретного препарата. Поэтому смена дозы чаще чем через 4–5 периодов полувыведения нецелесообразна. Например, средний Т1/2 хлорпромазина равен 30 ч, поэтому равновесная концентрация препарата при очередном повышении его дозы установится через 5–6 дней (Т1/2 х 4 или 5), следовательно, следующее повышение дозы следует провести не раньше, чем через 5 дней.

Более точные данные о фармакокинетических свойствах нейролептиков можно было бы получить, изучая элиминацию препаратов, их метаболизм и связь с белковыми структурами непосредственно в тканях мозга. Однако до настоящего времени исследования такого рода малочисленны и не всегда надежны.

Отмечено, что концентрация хлорпромазина и других фенотиазинов в крови понижается через несколько недель лечения. Возможно, это объясняется аутоиндукцией, то есть способностью препаратов повышать скорость собственного метаболизма или же накоплением антихолинергического действия фенотиазинов, которое приводит к снижению абсорбции и повышению кишечного метаболизма препаратов. На практике это может проявиться тем, что в начале лечения необходимый терапевтический эффект достигается меньшими дозами, чем при длительном лечении.

Экскреция. Большинство нейролептиков практически полностью метаболизируется в организме, поэтому экскретируются почками и желчью в основном в виде неактивных соединений. Экскреция почками в активной форме не превышает 1–5% за исключением ремоксиприда (10–40%),

Благодаря высокому сродству нейролептиков к белкам тканей, в том числе и центральных структур, а также большому объему распределения, препараты элиминируются из крови значительно быстрее, чем из центральной нервной системы. Метаболиты некоторых препаратов определяются в моче в течение нескольких месяцев после прекращения приема лекарственного средства.

Многие нейролептики экскретируются с грудным молоком, однако еще неясно, имеет ли это клинические значение.

Фармакокинетика. Хлорпромазин потенцирует эффекты алкоголя, не только фармакодинамически усиливая его седативное действие, но и фармакокинетически ингибируя алкогольдегидрогеназу.

Нейролептики снижают абсорбцию парацетамола, леводопы, дигоксина и солей лития благодаря своему холинолитическому эффекту.

Хлорпромазин ингибирует метаболизм трициклических антидепрессантов, повышая их уровень в крови.

Антациды, активированный уголь и холестирамин при одновременном приеме снижают всасывание нейролептиков. При необходимости их совместного приема эти препараты следует назначать за 1 ч до или через 2 ч после приема нейролептиков.

Фенитоин, фенобарбитал и карбамазепин ускоряют метаболизм нейролептиков, иногда со значительными клиническими последствиями.

Еще подробнее о транках и анксиолитиках:
Особую группу психотропных средств образуют транквилизаторы или анксиолитики. Механизм их действия заключается во взаимодействии с бензодиазепиновыми рецепторами в лимбической системе, ретикулярной фармации, вестибулярном аппарате и спинном мозге. Считается, что воздействие транквилизаторов на бензодиазепиновые рецепторы приводит к увеличению активности находящихся в тесной связи с ними ГАМК-эргических систем с последующим угнетением адрено- и холинергических систем, изменению активности норадреналина и серотонина, играющих важную роль в регуляции сна, стрессовых реакций, пароксизмальных состояний.

В основе антиневротического действия транквилизаторов лежит их способность снимать психоэмоциональное напряжение, состояние тревоги, страха, беспокойства.

Выделяют препараты с преимущественным седативным действием (лоразепам, феназепам, элениум, мепробамат, скутамил, амизил); так называемые "дневные" транквилизаторы (тазепам, транксен, медазепам, мебикар) и препараты без выраженных седативных свойств, оказывающие стимулирующее действие (триоксазин, грандаксин, атаракс).

Транквилизаторы обладают также вегетотропным свойством, что определяет их место в лечении различных дистоний.

Препараты этой группы оказывают определенное воздействие на сердечно-сосудистую систему. Они вызывают артериальную гипотензию, коронарную дилатацию, обладают антиаритмическими свойствами, улучшают мозговое кровообращение.

Парентеральное введение седуксена, нитра- и феназепама используют для лечения судорожных припадков и при гиперкинезах. Многие транквилизаторы имеют собственное миорелаксирующее действие, а также могут выступать как снотворные средства. К транквилизаторам относят производные: пропандиола (мепробамат, изопротан), оксазина (триоксазин), хинуклидина (оксилидин), бензодиазепина (хлордиазепоксид, диазепам, нитразепам, оксазепам, лора-, фена- и медазепам), ГАМК (фенибут), циклооктандинов (мебикар), дифенилметана (амизил) и других химических соединений.

Наиболее изученным препаратом из группы транквилизаторов является мепробамат. Мепробамат хорошо всасывается из желудочно-кишечного тракта, и терапевтическая концентрация в крови (в среднем 20 мкг/мл) достигается через 2 ч. Метаболизм происходит в печени путем окисления и N-глюкуронизации. Мепробамат индуцирует микросомальные ферменты печени и тем самым включается в свой собственный метаболизм. С мочой выделяется около 10% дозы препарата.

Мепробамат применяют при неврозах и неврозоподобных состояниях, протекающих с раздражительностью, возбуждением, тревогой, аффективной напряженностью, бессонницей. Используют также при соматогенных психозах. Суточная доза для взрослых колеблется от 200 до 400 мг, хотя при необходимости может быть увеличена до 2 г.

Триоксазин хорошо всасывается, накапливается в печени и почках, выводится с мочой и частично желчью.
Нитразепам хорошо всасывается, имеет большой период полувыведения (табл.21.1), метаболизируется в печени, при этом восстанавливается нитрогруппа с последующим разрушением кольца и элиминацией с мочой небольшого количества неактивных дериватов.

Оксазепам быстро всасывается, терапевтическая концентрация его в крови достигает 1–2 мкг/мл. В печени подвергается конъюгации с глюкуроновой кислотой и в виде неактивного метаболита экскретируется с мочой. Т1/2 составляет 4–18 ч.

Диазепам (сибазон, седуксен, реланиум) после приема быстро метаболизируется до активного деривата нордиазепама. Соответственно Т1/2 для этих двух веществ составляет 21–37 и 50–99 ч. Терапевтическая концентрация диазепама в крови колеблется в широких пределах (10–100 нг/мл). Помимо N-деметилирования диазепам подвергается гидроксилированию с последующим выведением неактивных и небольшого количества активных соединений с мочой.

Применяется при невротических реакциях, неврозах, неврозоподобном синдроме, психопатии и психопатоподобных состояниях. Способствует нормализации сна. При язвенной болезни назначают как успокаивающее, снотворное средство. Оказывает антиаритмическое и миорелаксирующее действие, уменьшает ночную секрецию желудочного сока.

Диазепам в качестве снотворного применяют в дозе 5–10 мг/сут, а при неврозах суточная доза колеблется от 10 до 40 мг/сут.

Лоразепам (ативан) хорошо всасывается в желудочно-кишечном тракте. Терапевтическая концентрация в крови составляет 0,15–0,25 мкг/мл. Период полувыведения равен 12 ч. Препарат быстро превращается в печени в неактивный глюкуронид, который выделяется с мочой в течение 5 сут.

Лоразепам используют при тех же состояниях, что и другие бензодиазепины. Для лечения неврозов применяют в дозе 1,25–2,5 мг/сут, а при психозах — до 15 мг/сут.

Хлордиазепоксид (элениум, либриум) медленно всасывается, содержание его в крови также медленно снижается. Терапевтическая эффективная концентрация в крови составляет 1–3 мкг/мл. В печени он подвергается интенсивному метаболизму (N-деметилирование, дезаминирование, гидроксилирование) с образованием активных производных. В виде метаболитов и глюкуронидов выделяется с мочой.

Хлордиазепоксид применяется при невротических состояниях, сопровождающихся тревогой, возбуждением, повышенной раздражительностью, бессонницей, в психиатрии — при шизофрении с неврозоподобной симптоматикой и при пограничных состояниях. Дозы препарата колеблются от 5 до 40 мг/сут. Лицам пожилого возраста хлордиазепоксид назначают в меньших дозах.

Феназепам применяют при различных неврозоподобных, психопатических и психопатоподобных состояниях с тревогой, страхом, повышенной раздражительностью и эмоциональной лабильностью, а также при навязчивости, фобиях, ипохондриях. Средняя суточная доза — 0,75–1,5 мг.

Нозепам (тазепам, оксазепам) применяют при тех же состояниях, что и хлордиазепоксид и диазепам. Суточная доза колеблется от 30 до 90 мг для взрослых.

Нитразепам (эуноктин, радедорм) в отличие от других бензодиазепинов обладает выраженным снотворным и противосудорожным действием, хотя в соответствующих дозах может применяться при психозах и неврозах. В качестве снотворного его применяют в дозе 5–10 мг на ночь, а лицам пожилого возраста назначают половинную дозу.

Внутримышечно в качестве средства премедикации нитразепам вводят перед хирургическим вмешательством.

Медазепам (рудотель, нобриум) — транквилизатор без выраженного снотворного и расслабляющего мышцы действия. Ослабляет тревогу, чувство внутренней напряженности, стимулирует автономные функции, что делает его полезным при сердцебиениях, кардиалгиях, тошноте. Таблетки медазепана по 10 мг принимают 1–2 раза в сутки.

Амизил. Кроме успокаивающего (транквилизирующего) действия обладает выраженным М-холинолитическим действием, уменьшает секрецию спинномозговой жидкости, угнетает кашлевой рефлекс. В связи с этим его применяют при астенических, невротических реакциях, при заболеваниях, сопровождающихся спазмом гладкой мускулатуры (язвенная болезнь, холецистит, спастический колит) в сочетании с ваготонией. Амизил ослабляет явления паркинсонизма, вызванные приемом резерпина, аминазина, дроперидола, галоперидола.

Амизил принимают внутрь после еды по 0,0005–0,001 (0,5–1 мг) 2–3 раза в день. Побочные действия обусловлены, главным образом, его холинолитическим (атропиноподобным) действием: сухость во рту, расширение зрачка и др. При передозировке — двигательное и психическое возбуждение, судороги, галлюцинации.

Тацитин (бензоктамингидрохлорид) — транквилизатор, подавляющий страх, напряжение, возбудимость нервной системы, положительно влияющий на нарушения вегетативной нервной системы. Таблетки по 10 мг назначают 2–3 раза в сутки.

Инсидон (опипрамолдигидрохлорид, прамолан) — тимолептик — успокаивает, повышает настроение, стабилизирует вегетативные реакции. Седативный эффект предшествует повышению настроения. Действие его может наступить в течение 2 нед. Применяют 50–100 мг в сутки.

Триоксазин относится к умеренным транквилизаторам и применяется при неврозах с адинамией, вялостью, заторможенностью в дозах от 300 до 900 мг, хотя доза может быть увеличена до 1,2–1,8 г.

Гидроксизин (атаракс) относится к небензодиазепиновым седативным средствам с анксиолитической активностью, используется для лечения тревожных состояний в дозах от 25 до 100 мг/сут. Не следует применять у больных с острой формой порфирии и с осторожностью у водителей транспорта.

Транквилизаторы нашли широкое применение как в психиатрии, так и в других областях медицины. Их применяют для лечения вялотекущей шизофрении, различных форм эпилепсии, в том числе для купирования эпилептического статуса (седуксен, феназепам). При эпилептическом припадке вводят седуксен в вену или в мышцу. При наличии простых и сложных абсансов показано применение эуноктина (нитразепама) внутрь в дозе до 20–30 мг/сут. Особенно эффективен эуноктин у детей, страдающих эпилепсией. Состояния, характеризующиеся психоэмоциональным напряжением (неврозы, невротическое и психопатическое развитие личности, психопатии в стадии декомпенсации, неврозоподобные состояния при различных соматических заболеваниях и т.д.), также требуют назначения транквилизаторов.

Выбор препарата и его дозы определяются характером заболевания, тяжестью основных клинических проявлений и особенностями действия отдельных транквилизаторов. При тяжелых расстройствах с фобиями, тревожным состоянием, расстройством вегетативной регуляции показано применение феназепама, седуксена, элениума в максимальной дозе, в том числе парентерально. При умеренно выраженных нарушениях возможно применение тех же препаратов, но в среднетерапевтических дозах или мебикара, инсидона. В легких случаях ограничиваются назначением тазепама, триоксазина, рудотеля, мепробамата, оксилидона.

Длительность применения препаратов различна и при отмене их, особенно бензодиазепинов, следует помнить о возможности возникновения синдрома отмены. Транквилизаторы строго противопоказаны в первые 3 мес беременности, при тяжелых заболеваниях печени и почек, миастении, у работников транспорта, диспетчеров. Амизил противопоказан при глаукоме и аденоме простаты. Транквилизаторы можно сочетать с любыми препаратами, кроме ингибиторов МАО, однако надо помнить, что они могут усиливать и ослаблять действие других лекарств.

В настоящее время в мире синтезировано более двух тысяч бензодиазепинов, однако в клинической практике используется значительно меньшее их количество

Большинство бензодиазепинов имеют качественно одинаковые фармакодинамические характеристики, но отличаются по выраженности свойств и по фармакокинетике, что и определяет различные сферы их терапевтического применения.

Всасывание. Все бензодиазепины относятся к высоколипофильным соединениям. Однако их липофильность варьирует более чем в 50 раз и зависит от полярности и электроотрицательности различных веществ. Благодаря высокой липофильности бензодиазепины практически полностью всасываются при приеме внутрь. Скорость всасывания бензодиазепинов в определенной мере коррелирует с продолжительностью их действия.

Время достижения максимальной концентрации в плазме варьирует от 0,5 до 8 ч для разных бензодиазепинов.

Показано, что антациды могут снижать скорость, но не степень абсорбции диазепама и хлордиазепоксида. Равновесная концентрация, возникающая при длительном приеме этих средств, при этом не меняется.

При внутримышечном введении бензодиазепины всасываются медленнее, чем при приеме внутрь, и не создают высоких пиковых концентраций в крови. Это необходимо учитывать при лечении острых состояний тревоги, при выходе из алкогольного опьянения, а также в других случаях, когда необходим быстрый седативный эффект. Исключение составляют лоразепам и мидазолам, которые при внутримышечном введении всасываются быстро и обеспечивают надежные концентрации в крови.

Некоторые бензодиазепины после всасывания из кишечника попадают в печень и частично экскретируются желчью в кишечник, где вновь всасываются, образуя дополнительный круг печеночно-кишечной циркуляции (так, возможно, объясняется вторичное повышение концентрации диазепама в крови через 6 ч после внутривенного его введения).

Связь с белками и распределение. Бензодиазепины и их метаболиты активно связываются с белками плазмы. Степень связывания значительно коррелирует с растворимостью препаратов в жирах и варьирует от 70% для алпразолама (ксанокс) до 95–99% для диазепама (седуксен, реланиум).

После внутривенного введения или после приема внутрь быстровсасывающихся препаратов наблюдается быстрое проникновение бензодиазепинов в мозговую ткань и другие хорошо перфузируемые органы. Показано, что концентрация бензодиазепинов в спинномозговой жидкости приблизительно равна концентрации свободного препарата в плазме крови. После этого начинается фаза перераспределения в хуже перфузируемые ткани, а именно в мышцы и жировую ткань. Процесс перераспределения более жирорастворимых соединений происходит быстрее. Скорость перераспределения иногда в большей степени определяет продолжительность психотропных эффектов, чем скорость биотрансформации.

Объем распределения бензодиазепинов довольно высок. При назначении пожилым больным этот показатель у некоторых из них еще больше повышается.

Бензодиазепины проникают через плацентарный барьер и могут секретироваться грудным молоком.

Фармакокинетика большинства бензодиазепинов удовлетворительно описывается двухкамерной моделью. Трехкамерная модель еще более точна, особенно для препаратов с высокой липофильностью.

Метаболизм. Бензодиазепины активно метаболизируются несколькими различными ферментными системами печени. Исключением являются хлоразепат, празепам и флюразепам, первичный метаболизм которых происходит в тонкой кишке. Образовавшиеся в кишечнике активные метаболиты этих препаратов подвергаются в печени повторному метаболизму с дальнейшим изменением состава метаболитов.

Метаболизм бензодиазепинов проходит в три этапа. На первых двух образуются активные метаболиты, а третий связан с инактивацией. Первый этап протекает довольно быстро, второй занимает около 40–50 ч, а третий продолжается 6–12 ч. В процессе метаболизма у многих препаратов образуются одинаковые промежуточные соединения, некоторые из которых нашли применение как самостоятельные препараты.

Активные метаболиты, как правило, имеют другие фармакокинетические характеристики по сравнению с исходным препаратом, в том числе и разную скорость биотрансформации. Поэтому продолжительность терапевтического эффекта определяется Т1/2 активных метаболитов, а не T1/2 исходного препарата. Так, например Т1/2 флюразепама (долман) составляет в плазме 2–3 ч, а его наиболее активного метаболита — N-дезалкилфлюразепама — 50 ч и более. Т1/2 хлордиазепоксида (элениум) равен в среднем 10 ч, празепама — в среднем 1,3 ч, хлоразепата (транксен) — 30–60 ч, диазепама (седуксен) — 20–50 ч. Все перечисленные препараты имеют общий активный метаболит дезметилдиазепам (нордиазепам). Его Т1/2 равен 96 ч и в равновесном состоянии концентрация дезметилдиазепама может превышать концентрацию первоначально принятого препарата. Этим объясняется часто наблюдаемый эффект последействия при прекращении продолжительного приема некоторых препаратов, например, диазепама (седуксена, реланиума)

Оксазепам (тазепам) и темазепам (нормисон) не образуют длительнодействующих метаболитов и по большей части экскретируются в виде глюкуронидов. Они имеют относительно короткий Т1/2 от 5 до 20 ч, что и определяет продолжительность их седативного действия. Аналогичным образом, то есть без образования длительнодействующих метаболитов, происходит биотрансформация лоразепама (ативана), триазолама (гальциона), алпразолама (ксананса), мидазолама и некоторых других препаратов.

Возраст оказывает влияние на некоторые фармакокинетические характеристики бензодиазепинов. Так, у стариков Т1/2 хлордиазепоксида (элениума) и диазепама (седуксена) на 60% длиннее, чем у молодых. Это проявляется в повышении частоты и выраженности токсических эффектов со стороны ЦНС у пожилых больных. Однако общий клиренс этих препаратов у пожилых не меняется, так как удлинение Т1/2 уравновешивается повышением объема распределения, наблюдаемым в этом возрасте. Элиминация оксазепама (тазепама) с возрастом не меняется.

При циррозе печени снижается клиренс бензодиазепинов, имеющих выраженный печеночный метаболизм (хлордиазепоксид, диазепам), а клиренс препаратов, не подвергающихся значительным изменениям в печени, не меняется (оксазепам, лоразепам). Последние препараты более безопасны для больных циррозом печени.

Сами бензодиазепины не оказывают практически значимого влияния на синтез печеночных микросомальных ферментов, поэтому их длительный прием не ускоряет метаболизма других соединений, а также и своего собственного.

Спиронолактон (верошпирон) и фенобарбитал способны стимулировать метаболизм бензодиазепинов. Циметидин и оральные контрацептивы ингибируют метаболизм хлордиазепоксида (элениума), диазепама (седуксена), хлоразепата (транксена), флюразепама (долмона), а также уменьшают скорость метаболизма темазепама (нормисона), оксазепама (тазепама), лоразепама (ативана) и некоторых других. Этанол, изониазид и фенитоин (дифенин) слабо ингибируют метаболизм бензодиазепинов. В значительно меньшей степени ингибирующее влияние перечисленных препаратов выражено у пожилых больных и у больных с хроническими заболевааниями печени. Однако по неясным причинам Т1/2 темазепама у пожилых женщин оказался длиннее, чем у молодых людей или мужчин того же возраста. Известны случаи интоксикации фенитоином при одновременном приеме диазепама (седуксена), что, возможно, объясняется снижением скорости печеночного метаболизма, которая ограничена "пропускной" способностью микросомальных ферментов.

Экскреция почками. Большинство бензодиазепинов экскретируются почками в виде неактивных продуктов метаболизма (глюкуронидов). Их экскреция в неизмененном виде составляет менее 1% за очень редким исключением. Поэтому даже в конечной стадии хронической почечной недостаточности Т1/2 большинства препаратов не увеличивается. Коррекция доз бензодиазепинов требуется в основном у больных с поражением печени при снижении общего клиренса препаратов.

Из-за выраженной связи с белками плазмы бензодиазепины практически не диализируются. Большинство препаратов способно секретироваться в грудное молоко, достигая при этом 1/10 от их концентрации в плазме матери.

Побочные эффекты транквилизаторов
Как известно, транквилизаторы в отличие от нейролептиков и антидепрессантов не дают выраженных побочных эффектов и хорошо переносятся больными. Во многом именно поэтому сразу после введения в клиническую практику хлордиазепоксида (элениума) в 1959 г. число вновь синтезированных транквилизаторов росло лавинообразно, и в настоящее время они получили наиболее массовое распространение среди всех лекарственных средств, поскольку широко используются не только в психиатрии, но и в соматической медицине, а также здоровыми людьми для снятия негативной составляющей эмоционального стресса. По некоторым данным, от 10 до 15 % всего населения в разных странах раз в год получают рецепты с прописью того или иного транквилизатора. Следует добавить, что интенсивность поиска новых препаратов этого класса в современной психофармакологии продолжает оставаться на весьма высоком уровне, и к настоящему времени группа наиболее популярных из них — бензодиазепиновых транквилизаторов — включает более 50 наименований.

К основным побочным эффектам транквилизаторов относятся:

1. Явления гиперседации — субъективно отмечаемые, дозозависимые дневная сонливость, снижение уровня бодрствования, нарушение концентрации внимания, забывчивость и другие.

2. Миорелаксация — общая слабость, слабость в различных группах мышц.

3. "Поведенческая токсичность" — объективно отмечаемые при нейропсихологическом тестировании и проявляющиеся даже при минимальных дозировках легкие нарушения когнитивных функций и психомоторных навыков.

4. "Парадоксальные" реакции — усиление ажитации и агрессивности, нарушения сна (обычно проходят спонтанно или при снижении дозы).

5. Психическая и физическая зависимость — возникает при длительном применении (6–12 мес непрерывного приема) и проявляется феноменами, схожими с невротической тревогой.

Наиболее частым побочным эффектом, наблюдающимся во время использования транквилизаторов (прежде всего бензодиазепинов), являются вялость и сонливость — примерно у 10 % пациентов (H. Kaplan и соавт., 1994). Данные симптомы могут присутствовать в течение всего следующего дня после приема препарата накануне вечером (так называемая остаточная дневная сонливость). Менее чем 1% пациентов отмечают головокружения и менее 2% — атаксию, во многом обусловленные степенью миорелаксирующего действия транквилизаторов. Следует отметить, что наши предварительные данные свидетельствуют о гораздо большей частоте возникновения данных нежелательных явлений, особенно у лиц пожилого возраста.

Более серьезные побочные реакции могут проявляться при сочетанном использовании бензодиазепиновых транквилизаторов и алкоголя: выраженная сонливость, психомоторная заторможенность и даже угнетение дыхания.

Другие, заметно более редкие побочные эффекты транквилизаторов связаны с мягким когнитивным дефицитом ("поведенческая токсичность"), тем не менее нередко приводящим к снижению работоспособности и вызывающим жалобы со стороны больных. Кратковременные периоды антероградной амнезии обычно возникают при использовании короткодействующих бензодиазепинов-гипнотиков на пике их концентрации в крови (С.Н. Мосолов, 1996). Наши же данные говорят о легких обратимых нарушениях запоминания и воспроизведения, субъективно отмечаемых больными, длительно принимающими диазепам (валиум) и феназепам в средних терапевтических дозировках. При этом относительно новые препараты этой группы — ксанакс (алпразолам) и шпитомин (буспирон) — практически не вызывали каких-либо значимых симптомов "поведенческой токсичности".

"Парадоксальные" реакции, такие как усиление ажитации и агрессивности, пока не находят окончательного подтверждения их связи с приемом тех или иных транквилизаторов. Однако есть сведения о том, что триазолам, например, достаточно часто способствует манифестации выраженного агрессивного поведения до такой степени, что компания, производящая данный препарат, рекомендовала ограничить его прием 10-дневным курсом и использовать лишь в качестве снотворного средства. В единичных случаях парадоксальные реакции в виде ощущения беспокойства и нарушений сна были отмечены нами у пациентов при приеме шпитомина (буспирон).

Не следует забывать, что транквилизаторы свободно проникают через плацентарный барьер и могут угнетать дыхательную деятельность ребенка, а также нарушать правильное развитие плода ("бензодиазепиновые дети" — L. Laegreid и соавт., 1987). В связи с этим их не рекомендуется применять в период беременности и лактации. Комитет по безопасности лекарственных средств Великобритании среди побочных эффектов бензодиазепинов, принимаемых беременными и кормящими женщинами, называет: гипотермию, гипотонию и угнетение дыхания у плода, а также физическую зависимость и синдром отмены у новорожденных.

Возникновение синдрома отмены, свидетельствующего о формировании зависимости, прямо коррелирует с продолжительностью лечения транквилизаторами. Причем некоторые исследования подтверждают его вероятность у части больных даже в отношении курсового применения малых доз бензодиазепинов. К наиболее часто встречающимся признакам синдрома отмены транквилизаторов относятся: желудочно-кишечные расстройства, повышенное потоотделение, тремор, сонливость, головокружения, головные боли, непереносимость резкого звука и запаха, шум в ушах, деперсонализационные ощущения, а также раздражительность, беспокойство, бессонница. У ряда больных проявления синдрома отмены транквилизаторов могут быть очень тяжелыми и длиться до 0,5–1 года (H. Ashton, 1984, 1987; A. Higgitt и соавт., 1985). H. Ashton утверждает, что тяжесть и длительность расстройств при этом часто недооцениваются медицинским персоналом, ошибочно принимающим симптомы абстиненции за невротические феномены.

В ходе наблюдений мы также выявили случаи формирования своеобразной нетоксикоманической (непатологической или психологической) формы зависимости при лечении, когда любая попытка или предложение снизить дозу препарата вызывала быстрое увеличение уровня тревожности и ипохондрической настроенности, а представление о возможной психотравмирующей ситуации в будущем обусловливала дополнительный прием лекарственного средства.

Говоря о роли побочных эффектов транквилизаторов при терапии пограничных психических расстройств, следует указать на связанные с этим сравнительно нередкие отказы больных, особенно занимающихся активной профессиональной деятельностью, от продолжения лечения теми или иными препаратами этой группы. Кроме того, необходимо также отметить возникновение так называемых вторичных невротических и непатологических или психологических реакций (в форме кратковременных тревожных и тревожно-ипохондрических состояний), хотя бы на время ухудшавших общее психическое состояние пациентов и требовавших психотерапевтической коррекции.

Заключение
Суммируя представленные сведения, нужно в первую очередь указать на то, что:

1. Разнообразные побочные эффекты достаточно часто возникают даже при терапии такими "мягкими" и безопасными в этом смысле психотропными препаратами, как транквилизаторы, особенно классические бензодиазепиновые.

2. При этом могут возникать так называемые вторичные как патологические (т.е. невротические), так и непатологические (т.е. психологические), в основном тревожные и тревожно-ипохондрические реакции, требующие, несмотря на свою кратковременность, психотерапевтической коррекции.

3. В отдельных случаях возможны и отказы от терапии со стороны пациентов в связи с возникновением тех или иных побочных эффектов транквилизаторов.

4. Возможно формирование особых нетоксикоманических (психологических) форм зависимости от препаратов, которые тем не менее могут представлять проблему в ходе дальнейшей реабилитации больных.