Биотрансформация и фармакокинетика производных адамантана

Все, что можно найти в аптеке
Аватара пользователя
Факир
Просветлённый шууп
Сообщения: 4136
Зарегистрирован: 16 янв 2010, 00:10
Репутация: 1185

Биотрансформация и фармакокинетика производных адамантана

Сообщение Факир »

 
Литвин Е. А., Колыванов Г. Б., Жердев В. П. ФГБУ «НИИ фармакологии имени В.В. Закусова» РАМН, Москва
(За предоставленный оригинал благодарность Вольному Поэту - Факир.)


Резюме
В обзоре дана краткая характеристика группы соединений, производных аминоадамантана, с позиций фармакологии и фармакокинетики. Представлена информация о процессах превращения адамантанов в метаболиты; закономерности фармакокинетики конкретных соединений и экскреции препаратов из организма экспериментальных животных и людей.
Ключевые слова: фармакокинетика, метаболизм, производные адамантана
Фармакологические свойства производных аминоадамантана
Адамантан представляет собой каркасное соединение, трициклодекан С 10 Н 16 , все кольца которого находятся в конформации «кресло» [3], обладающее оригинальными химическими и биологическими свойствами. Адамантан был впервые выделен в 1933 году из нефти [28]. Считается, что особенности биологического действия производных адамантана во многом связаны с наличием объемного и высоколипофильного каркасного ядра. На основе адамантана создан целый ряд фармакологических средств, обладающих психостимулирующей, противовирусной, иммунотропной, противоопухолевой активностью, адаптогенными свойствами, а также противопаркинсонической активностью.
Примеры наиболее часто встречаемых в медицинской практике препаратов представленыв табл. 1.

Биотрансформация производных аминоадамантана

В организме млекопитающих детоксикацию ксенобиотиков осуществляют специальные ферментные системы и мембранноассоциированные рецепторы, регулирующие их активность. Процесс метаболизма ксенобиотиков обычно включает две последовательные фазы. В первой фазе поступающие в организм чужеродные соединения активируются с помощью ферментов семейства цитохромов Р450 или микросомальных эпоксидгидролаз (mEPOX), образуя короткоживущие промежуточные электрофильные метаболиты. Вторая фаза метаболизма связана с созданием из этих метаболитов конъюгатов с различными соединениями с целью повышения растворимости и дальнейшего выведения из организма с мочой [20, 22, 27].
Микросомальные ферменты катализируют реакции гидроксилирования, О-, N-, S- дезалкилирования, окислительного дезаминирования, сульфоокисления и эпоксидирования [8].
Оксигеназные реакции, катализируемые цитохромом Р450, весьма разнообразны. Одна из наиболее широко распространенных реакций окисления ксенобиотиков — реакция окислительного дезалкилирования, которая сопровождается окислением алкильной группы, присоединенной к N-, O- или S- атомам. Второе место по распространенности принадлежит реакциям гидроксилирования циклических соединений, в том числе ароматических, предельных и гетероциклических углеводородов [7].
К настоящему времени не установлено, с участием каких конкретно изоформ цитохрома Р450 идет биотрансформация гимантана. Ферментные системы, вовлеченные в метаболизм производных аминоадамантана, будут рассмотрены на примере таких широко используемых
фармакологических агентов, как мидантан, мемантин и другие. Известно, что в метаболизм этих препаратов в значительной степени вовлечены изоформы CYP3 A4 и CYP2 C19 суперсемейства цитохромов печени P450 [2].
В метаболизм каждого из нижеследующих лекарственных препаратов вовлечены различные изоформы цитохромов P450, поэтому следует подробнее рассмотреть метаболизм каждого из них в отдельности.
Основной путь метаболизма производных аминоадамантана — гидроксилирование адамантильного радикала одной или несколькими –ОН–группами. Впоследствии метаболиты образуют конъюгаты с глюкуроновой кислотой. Гидроксилированные производные характеризуются уменьшенной способностью проникновения через ГЭБ по сравнению с неизмененными соединениями.
В экспериментах было показано, что гимантан после введения внутрь длительно находится в организме, интенсивно распределяется по органам и тканям, быстро проникает в головной мозг; в стриатуме обнаружено наибольшее содержание препарата. Многократное, с интервалом 24 ч, введение препарата экспериментальным животным характеризовалось кумуляцией, поскольку интервал между введениями меньше значения периода
полувыведения [11].
Однако в экспериментах показано, что при введении внутрь происходит активный метаболизм гимантана с образованием продуктов, обладающих высокой проницаемостью в ткани. Предположено, что он происходит преимущественно по следующим основным направлениям: гидроксилирование адамантанового цикла, метилирование гидроксильной группы, образование конъюгатов.
Вещество DAMP (2,4-диамино-5 адамантил метилпиримидин) быстро метаболизируется микросомальными оксидазами смешанных функций в печени [29].
От 60 до 85 % введенного перорально мидантана выводится в неизмененном виде [21]. В моче позвоночных животных определено 10 метаболитов, основной из которых — 1-ацетиламиноадамантан, характерный для большинства животных, также мидантан трансформируется в 1-метиламиноадамантан, и 1,1-дмиетиламиноадамантан, 1-метиленамино-адамантан, в результате это соединение трансформируется в 1-формиламино-адамантан. Также идентифицировано небольшое количество 1-этилиденаминоадамантана и 1-ацетоксиаминоадамантана. Изо всех метаболитов конъюгаты с глюкуроновой кислотой образует 1-метил-1-оксиметиламиноадамантан.
Ремантадин гидроксилируется в организме позвоночных с последующим и параллельным образованием глюкуронидов [26, 31].
Среди метаболитов мемантина встречается 1-амино-4-гидрокси-3,5-диметиладамантан, 1-гидрокси-3,5-диметиладамантан, 1-амино-3гидроксиметил-5-ме тиладамантан, 1-амино-7-гидрокси-3,5-диметиладамантан [33].

Фармакокинетика производных аминоадамантана

Фармакокинетика всей группы препаратов характеризуется относительно низким содержанием аминоадамантанов в плазме крови и высокой интенсивностью распределения по органам и тканям экспериментальных животных и человека. Многие адамантаны способны к кумуляции, подвергаются выраженному эффекту первого прохождения через печень, экскретируются с желчью, обладают хорошей проницаемостью через ГЭБ.
Изменение физикохимических свойств в ряду производных модифицирует фармакокинетику и, следовательно, динамику развития фармакологических эффектов. Чем липофильнее препарат, тем более интенсивно он распределяется в жировую ткань, а высокая гидрофильность способствует проникновению в хорошо васкуляризированные органы: мозг, почки, легкие, печень и селезенку.
Препарат АДК-910, будучи гидрофильным, обладает вышеуказанными свойствами, но интенсивнее выводится из организма и не склонен к кумуляции, что в свою очередь обеспечивает низкое значение токсичности: LD 50 = 9200 мг/кг.
LD 50 бромантана составляет 5640 мг/кг [14].
Мидантан (1-аминоадамантан) быстро всасывается при введении внутрь, у мышей Сmax достигается через 30 мин. Обладает высокой тканевой доступностью.
С мочой мышей выделяется до 63 % неизмененного препарата, через 12 часов экскреция обычно заканчивается, однако через 70 часов обнаруживается до 18 % препарата, в кале же обнаруживается лишь 2 % мидантана. В моче обнаруживается метаболит 1-амио-3-гидроксиадамантана в количестве до 0,1 %. В экскрементах обезьян (моча) обнаруживается 54 % мидантана и 0,3 % неизмененного препарата в кале. В моче человека в течение трех суток определяется до 86 % от введенной дозы, большая часть которого приходится на первые сутки [9].
Ремантадин хорошо всасывается из ЖКТ мышей, Cmax достигается через 0,5 часа после перорального введения, t 1/2 ремантадина составляет 1,5 часа при дозе 40 мг/кг, биодоступность составляет 58,6 %, суммарный клиренс 4,3 л/ч*кг. В плазме крови мышей обнаруживается два метаболита ремантадина, гидроксилированные производные.
Препарат характеризуется высокой тканевой доступностью, что подтверждается высоким значением объёма распределения (7,6 л/кг), Тmах мозга составляет 1 час, обнаруживается до 4,8 % от введенной дозы соответственно. Через 12 часов после перорального введения в органах и тканях определяются лишь следовые количества препарата (0,1 %), кроме печени (0,2 %). Однако радиоактивность меченого 14С-ремантадина определяется в течение 96 часов после введения.
Ремантадин легко проходит через ГЭБ, плаценту, полностью выводится из организма мышей, в т. ч. эмбрионов [19]. 
Tmax ремантадина у собак достигалось через 1,7 часа после перорального введения, значение концентрации дозозависимо. t1/2 ремантадина составляла 3,3 часа, биодоступность 99,4 %, суммарный клиренс 3,7 л/ч*кг, спустя 48 часов после введения, в моче определяется лишь 5 % введённой дозы.
У людей различных возрастных групп наблюдаются различия в фармакокинетике. В старшей возрастной группе (50–70+ лет) отмечены более высокие значения Сmax и t1/2, по сравнению с молодыми (35 лет).
Максимальная концентрация R-ремантадина достигается быстрее его S-изомера, однако последний более активно распределяется по тканям и органам (1128 против 1082 л), а также реагирует с глюкуроновой кислотой интенсивнее [26].
Мемантин. У крыс также при введении внутри-брюшинно (100 мкмоль/кг) уже через 15 минут наступает С max , в печени максимальная концентрация достигается через 30 минут, а в мозге — через 60 минут. Через 8 часов определяются следовые количества препарата в плазме крови, а через 24 часа препарат уже не регистрируется в тканях и органах.
Сmax мемантина в мозге достигается через час и держится в течение ещё двух часов, однако достигаемый уровень концентрации препарата в мозге при пероральном приеме значительно ниже, чем при внутрибрюшинном, в среднем в 4,4 раза. При этом, мемантин распределён неравномерно: наибольшее содержание вещества наблюдается в височной доле мозга (0,39 мкг/г) и гипоталамусе (0,31 мкг/г), наименьшее — в центральной моторной области (0,11 мкг/г). Такие концентрации обеспечивают необходимый терапевтический эффект.
В плазме крови крыс в среднем уровень концентрации мемантина в 10–20 раз ниже, чем в мозге [32].
При внутри-брюшинном введении препарат в основном выводится с мочой (6–11 % неизмененного препарата), нежели с калом (следовые количества), в течение 5–6 часов. Большая часть экскретируемого вещества приходится на 2 часа. До 4 % введённой дозы приходится на метаболиты мемантина [14].
У людей наблюдается высокая вариабельность в значениях выводимого с мочой препарата: от 40 до 70 % от введенной дозы. Период полувыведения варьирует от 53 до 97 часов. В среднем ежедневно выделяется 17 % от введенной дозы.
Почечный клиренс мемантина в среднем составляет 148,6 мл/мин, причем при защелачивании мочи человека (до рН=8) экскреция и клиренс снижаются, а закисление, наоборот, приводит к ускорению выведения препарата, что, вероятно, может быть объяснено канальцевой реабсорбцией
в почках, зависящей от рН. При увеличении объёма выделяемой мочи почечный клиренс увеличивается пропорционально (6 л жидкости в день создает прирост на 9 мл/мин), однако в абсолютном значении вклад изменения скорости выделения мочи в процесс экскреции препарата мал [23].
В мозге и печени человека обнаруживается метаболит 1-амино-3-гидроксиметил-5метиладамантан в концентрации 1 % от неизмененного препарата, прочие метаболиты в мозге
обнаружены не были. Полученные результаты позволяют заключить, что гидроксилированные производные мемантина плохо проникают через ГЭБ и не вносят вклада в фармакологический эффект препарата.
Адапромин быстро всасывается из ЖКТ лабораторных животных в системный кровоток, время достижения максимальной концентрации составляет для крыс 1,34 и 1,48 ч для кроликов соответственно. Высокая концентрация адапромина в крови поддерживается спустя 6 часов после введения, резкое снижение концентрации наблюдается с 8 часов у крыс, а у кроликов — через 10 часов. У лабораторных животных обнаруживаются следовые количества препарата в плазме крови спустя 24 часа после введения. Однако у кроликов t1/2 равно 3 часам, достигаемое за счет интенсивной элиминации водорастворимого адапромина и его метаболитов. Разница в значениях констант элиминации у крыс кроликов вызваны межвидовыми различиями [15].
Наибольшая сорбционная способность у адапромина отмечается для печени, затем легких, почек и мозга. В кале определяется 2,7 % общей радиоактивности (внутривенное введение), 10 % для перорального способа введения. Вещество выводится с мочой (до 91,5 % общей радиоактивности 3Н-адапромина при внутривенном введении и 79,6 % при пероральном, из которых 7 процентов приходится на неизмененный препарат) преимущественно в виде глюкуронида. Возможно, это увеличение выведения с калом обеспечено наличием в ЖКТ невсосавшегося препарата или продуктов его биотрансформации. Выведение препарата с калом после внутривенного введения позволяет сделать вывод о внутрипеченочной циркуляции меченого адапромина или его метаболитов.
Адапромин быстро абсорбируется из ЖКТ в кровь, интенсивно распределяется по внутренним органам и тканям, легко преодолевает ГЭБ. Препарат гидрофилен быстро исчезает из системного кровотока, и выводится с мочой преимущественно в виде глюкуронида.
Кемантан полностью всасывается из ЖКТ в кровь, регистрируется уже на 5 минуте после перорального введения, в течение последующих 4 минут концентрация препарата быстро снижается, согласно кинетике первого порядка. Время достижения максимальной концентрации для перорально вводимой лекарственной формы в среднем составляет 4,5 минуты, период полувыведения кемантана колеблется от 7,7 до 8,8 минуты, константа элиминации составляет 0,0845 1/мин.
Однако собственно значение Сmax для таблеток в среднем в 2,3 раз выше, чем для желатиновых капсул с субстанцией. Относительная биодоступность таблеток также выше по отношению к капсулам (почти в 3 раза). В организме кроликов кемантан метаболизируется до гидроксильного производного 1,4-адамантандиола. Этот метаболит также быстро регистрируется в плазме крови (5 минут после перорального введения), но его концентрация достигает максимального уровня через 30–45 минут и определяется в течение 3 часов. При инкубировании цельной крови с препаратом наблюдается постепенное снижение его концентрации, в то время как концентрации 1,4-адамантандиола увеличиваются. Это свидетельствует о том, что метаболизм кемантана в значительной степени осуществляется ферментами крови. Интенсивность этого процесса у человека значительно выше, по сравнению с крысами, и неизмененный препарат в плазме крови практически не идентифицируется. Регистрируется только 1,4-адамантандиол, который медленно распределяется по тканям и органам. MRT кемантана у крыс составляет 0,314 ч, а у человека 6,35 ч. Аналогично с t1/2 (0,146 ч для крыс и 3,99 для человека) и k el (4,734 и 0,311 1/ч соответственно) [14].
В группах мужчин и женщин также были обнаружены различия в фармакокинетике: так, у женщин препарат полностью выводится из организмав течение 10 часов, в то время как у мужчин он перестает определяться только через 24 часа. У женщин кемантан обнаруживают в крови значительно раньше и в более высокой концентрации по сравнению с мужчинами (Сmax = 1,975 против 1,105 соответственно).
За сутки с мочой экскретируется всего 0,6 % введённой дозы, наиболее интенсивно кемантан и его метаболит выводятся в течение первых 6 часов после введения вне зависимости от пола добровольца [4].
Бемантан после введения внутрь крысам быстро всасывается из ЖКТ в системный кровоток и уже через 15 минут определяется в плазме крови, достигая Сmax через 30 минут после введения. Во все временные интервалы бемантан характеризуется высокой тканевой доступностью (k р мозг = 2,0 k р печ = 4,0).
Неизмененный бемантан в незначительных количествах выводится преимущественно с мочой (10 % от введенной дозы).
Препарат DAMP липофилен и быстро поглощается клетками [25]. Как и прочие представители данной группы соединений, интенсивно проникает в ткани. Он накапливается в них в значительно больших количествах, чем в плазме крови, особенно это характерно для печени, селезенки, почек и поджелудочной железы [29].
В отличие от прочих паренхиматозных органов, в тканях поджелудочной железы концентрация препарата росла со временем (k p панк в 24 часовой интервал в 21,2 раза выше, чем в первый час после введения), DAMP был распределен по тканям органа неравномерно. Во всех остальных органах
через 24 часа концентрация препарата снижается до 1–4 % от введенной дозы.
В мозге крыс метаболиты 2,4-диамино-5 адамантил-метилпиримидина не обнаружены, что свидетельствует об их неспособности проникать через ГЭБ. Метаболиты составляют 4 % от введенной дозы.
Из организма крыс с мочой экскретирует 90 % общей радиоактивности в течение 24 часов, 10 % радиоактивности покидает организм с калом, частично препарат экскретируется желчью. Из экскретов только 10 % приходится на неизменённое вещество [29].
У собак DAMP обнаруживается в моче (63,3 %) и кале (10,2 %) спустя 48 часов после внутривенно го введения. В моче обнаружено два соединения, одно из которых представляет собой гидроксилированный по адамантильному радикалу DAMP и его сульфатный конъюгат [24]. На метаболиты приходится большая часть радиоактивности, экскретируемой с мочой.
При исследовании препарата гимантана методом изотопной метки [ 3 Н] было определено, что гимантан хорошо всасывается из ЖКТ экспериментальных животных, активно метаболизируется, особенно при пероральном способе введения.
За 10 суток выводится всего 39,7 % радиоактивного эквивалента гимантана от введенной дозы, причем большая часть выводится в первые сутки, из них на неизмененное соединение приходится около 4 %. Согласно ранее полученным данным, скорость выведения 3Н-гимантана в среднем составляет 38,7 ч. [18] Препарат обладает t1/2 360–402 ч, а его MRT колеблется от 580 до 526 часов в зависимости от способа введения.
После внутривенного введения препарата количество неизмененного соединения составляет 32,26 % от уровня радиоактивного эквивалента, а при введении внутрь — 7,24 %. Рассчитанная величина абсолютной биодоступности составила 28,3 %.
Расчет тотального содержания 3Н-гимантана в перерасчете на весь орган показал, что наибольшее количество радиоактивного эквивалента препарата накапливается в мышцах и сальнике.
На долю мышечной ткани приходится около 50 % препарата, в то время как его содержание в крови на порядок меньше.
Многократное введение гимантана приводит к кумуляции препарата в крови кроликов.
Литература
1. Арцимович Н. Г., Фадеева Т. А., Шалыминова Ю. А. А. С. 1586711 СССР А1 А61 К31112 Иммуностимулирующее средство кемантан.
Бюл. № 31 23.08.90.
2. Арчаков А. И. Микросомальное окисление. М.: Наука, 1975. 326 с.
3. Багрий Е. И. Адамантаны: получение, свойства, применение. М.: Наука, 1989. 264 с.
4. Бойко С. С., Жердев В. П., Кисляк Н. А. Использование метода газожидкостной хроматографии для изучения фармакокинетики
и метаболизма производных адамантана//Химикофармацевтический журнал. 1991. Т. 54, № 1. С. 7678
5. Вальдман Е. А., Воронина Т. А., Неробкова Л. Н. Противопаркинсоническая активность нового производного адамантана//Экспери
ментальная и клиническая фармакология. 1999. № 4. С. 37.
6. Вихляев Ю. В., Ульянова О. В., Воронина Т. А. Антикаталептическая активность производных аминоадамантана. I. Производные
1-аминоадмантана и 3,3’диамино1,1’диадамантана//Химикофармацевтический журнал. 1980. № 3. С. 5962.
7. Гудвин Т., Мерсер Э. Введение в биохимию растений. В 2 томах. М.: Мир, 1986. Т. 1. 392 с.
8. Иноземцева И. А., МеликСаркисян С. С., Кретович В. Л. Гетерогенность цитохрома бактероидов//ДАН. 1978. Т. 240. № 6.
С. 14681471.
9. Кадыков А. С. Лечение мидантаном больных паркинсонизмом//Советская медицина. 1973. Т. 9. С. 143146
10. Климова Н. В., Пушкарь Г. В., Сколдинов А. П. Синтез диадония.//Химикофармацевтический журнал. 1988. № 2. С. 215216.
11. Ковалев Г. И., Родионов А. П., Петренко Е. С., Золотарев Ю. А. Сравнительное изучение распределения [3 Н]гимантана в структурах мозга и вилочковой железе крыс//Экспериментальная и клиническая фармакология. 2003. Т. 66, № 3. С. 5052.
12. Машковский М. Д. Лекарственные средства. В 2 частях. Ч. 1. 12е изд., перераб. и доп. М.: Медицина, 1993.
13. Морозов И. С., Вальдман Е. А., Воронина Т. А., Неробкова Л. Н. и др. Антикаталептическая активность гетероциклических производных 2аминоадамантана//Химикофармацевтический журнал. 2000. № 4. С. 2730.
14. Морозов И. С., Петров В. И., Сергеева С. А. Фармакология адамантанов. Волгоград: Волгоградская медицинская академия, 2001.
320 с.
15. Паринов В. Я., Криева М. А., Полис Я. Ю. Изучение фармакокинетики адапромина у крыс и кроликов при пероральном введении//Эксп. и клин. Фармакотерапия. 1986. № 15. С. 6570.
16. Патент РФ № 1646256 2 [пбром (или хлор)бензоил]аминоадамантана, повышающие резистентность организма к действию экстремальных факторов среды обитания и обладающие иммуностимулирующей активностью. Морозов И. С., Арцимович Н. Г., Климова Н. В. и др.
17. Патент № 1826906 РФ Иммуностимулирующее средство бромантан. Морозов И. С., Арцимович Н. Г., Фадеева Т. А. и др. Бюл. № 25 Открытия. Изобретения. 1992. С. 10.
18. Петренко Е. С. Экспериментальное изучение фармакокинетики оригинального противо-паркинсонического препарата гимантана.
Автореф. дис. … канд. биол. наук. М., 2003.
19. Правдина Н. Ф., Тулькес С. Г., Шобухов В. М. Динамика накопления и элиминации [3 Н]ремантадина в ткани мышей//Вопросы вирусологии. 1982. № 2. С. 208209.
20. Страйер Л. Биохимия. В 3 томах. М.: Мир, 1985. Т. 2. 312 с.
21. Bleidner W. E., Harmon J. B., Hewes W. E. Absorbtion, disruption and excretion of amantadine hydrochloride//J. Pharmacol. Exp. Theor.
1965. Vol. 150 № 3. P. 484490.
22. Evans G. A handbook of bioanalysis and drug metabolism. CRC Press, 2004. 390 p.
23. Freudenthaler S., Meineke I., Shreeb KH., et al. Influence of urine pH and urinary flow on the renal excretion of memantine//Br. J. Clin.
Pharmacol. 1998. № 46. Р. 541546.
24. Girotra R. N., Gesser T., Greizersterin H. B. Metabloism and excretion of 2,4diamino5 (1-adamantyl)6methylpyrimidine (DAMP); a new antifolate. 1979. Vol. 21. P. 174.
25. Greco W. R., Hakala M. T. Cellular pharmacokinetics of lipophilic diaminopyrimidine antifolates//J. Pharmacol. Exp. Theor. 1980. Vol. 212
№ 1. P. 3946.
26. Hoffman C. E., Gaylord J., Blazecki J. W. et al. Pharmacokinetics and metabolism of rimantadine hydrochloride in mice and dogs//Atimicrob. A.
a chemo. 1988. Vol. 32. № 11. P. 16991704.
27. Keefe D., Leto K. Cytochrome P450 from the mesocarp of avocado (Persea americana)//Plant Phisiol., 1989. Vol. 89. P. 1141.
28. Landa S., Machacek V. Amantadine a new hydroicarbon extracted from petroleum//Coll. Czechosl. Chem. Commun. 1933. Vol. 5, № 1.
Р. 15.
29. Zakrzewski S. F., Dave C., Mead L. H., Deluomo D. S. Studies with a new antifolate 2,4diamino5adamantyl6methylpyrimidine (DAMP):
tissue distribution and disposition of 2,4diamino5adamantyl6methylpyrimidine and its metabolite//J. Pharmacol Exp Ther. 1978. Vol.
205, № 1. Р. 1926.
30. USN and the USP dictionary of drug names USAN 1991 19611990 comulative list/William M. Heller, Ph. D., Editor Carolin A. Fleeger,
Associate editor 1990 The United States Pharmacopeial Convention, Inc. Twinbrok Parkway, Rockville, MD 20852. 1990.
31. Rubio F. R., Fukuda E. K., Garland W. A. Urinary metabolites of rimantadine in humans//Drug. Metab. Dispos. 1988. Vol. 16, № 5. Р. 7737.
32. Wesemann W., Sonntag KH., Maj J. On the pharmacodynamics and pharmacokinetics of memantine//Drug. Res. 1983. № 33. Р. 11221134.
33. Wessemann W., Schollmeyer J. D., Sturm G. Gaschromatoghraphishe und massenspectrometrische Untersuchungen uber harnpflichtige
Metabolite von adamantanaminen//Arzheim. Frosch. 1977. Bd. 27, № 7. Р. 14711477.
 
У вас нет необходимых прав для просмотра вложений в этом сообщении.
Аватара пользователя
Факир
Просветлённый шууп
Сообщения: 4136
Зарегистрирован: 16 янв 2010, 00:10
Репутация: 1185

Биотрансформация и фармакокинетика производных адамантана

Сообщение Факир »

 
Вот оригинал
У вас нет необходимых прав для просмотра вложений в этом сообщении.
Аватара пользователя
Факир
Просветлённый шууп
Сообщения: 4136
Зарегистрирован: 16 янв 2010, 00:10
Репутация: 1185

Биотрансформация и фармакокинетика производных адамантана

Сообщение Факир »

 
Что на себя обращает   внимание , так это большое количество лекарств в  таблице, которых я вообще не встречал в аптеках! с учетом психоактивности минимум трех веществ из  списка - остальные   тоже могут влиять на психику.
Ответить

Вернуться в «Аптека»